Science：利用AlphaFold2结构预测可指导潜在的候选药物发现

人工智能（AI）在医疗保健领域应用广泛，从分析医学影像到优化临床试验的执行，甚至促进药物发现。

AlphaFold2 是一种预测蛋白结构的人工智能系统，它使科学家们能够识别并创造出几乎无穷无尽的候选药物，用于治疗神经精神疾病。然而，最近的研究对 AlphaFold2 在配体结合位点建模方面的准确性提出了质疑。配体结合位点是蛋白上药物附着并开始在细胞内传递信号以产生治疗效果的区域，也是可能产生副作用的区域。

在一项新的研究中，北卡罗来纳大学医学院药理学教授Bryan Roth博士与加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的同事们确定了 AlphaFold2 可以产生配体结合结构的准确结果。相关研究结果于2024年5月16日在线发表在Science期刊上，论文标题为“AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery”。

Roth说，“我们的研究结果表明，AlphaFold2 结构可用于药物发现。要想创造出能击中预期靶点来治疗疾病的药物，几乎有无限的可能性，这种人工智能工具可以说是无价之宝。”

AlphaFold2 和前瞻性建模

就像天气预报或股市预测一样，AlphaFold2 的工作原理是从一个庞大的已知蛋白数据库中提取数据，用于构建蛋白结构模型。然后，它可以模拟不同的分子化合物（如候选药物）如何与蛋白的结合位点结合并产生预期效果。人们就可以利用由此产生的组合来更好地理解蛋白相互作用，并构建新的候选药物。

为了确定 AlphaFold2 的准确性，这些作者必须将回顾性研究的结果与前瞻性研究的结果进行比较。回顾性研究涉及人们向预测软件提供他们已经知道的与受体结合的化合物。前瞻性研究则要求人们将这项技术作为一个新的起点，然后向人工智能平台提供可能与受体相互作用或不相互作用的化合物的信息。

这些作者在这项研究中使用了两种蛋白--sigma-2和 5-HT2A。这两种蛋白属于两个不同的蛋白家族，在细胞通信中起着重要作用，并与阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病有关。5-HT2A血清素受体也是迷幻药的主要靶点，其中迷幻药有望治疗大量神经精神疾病。

Roth 及其同事们之所以选择这两种蛋白，是因为 AlphaFold2 之前没有关于 sigma-2 和 5-HT2A 或可能与之结合的化合物的信息。从根本上说，给这种技术提供了两种蛋白，而它并没有接受过这方面的训练。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adn6354

首先，这些作者向 AlphaFold 系统提供了 sigma-2 和 5-HT2A 的蛋白结构，从而构建出一种预测模型。然后，他们访问了利用复杂的显微镜和 X 射线晶体学技术制作的这两种蛋白的物理模型。只需按一下按钮，多达 16 亿种潜在药物就会被锁定到这些物理模型和 AlphaFold2 模型上。有趣的是，每种模型都有不同的候选药物结果。

成功命中率

尽管这些模型的结果不尽相同，但它们却为药物发现带来了巨大的希望。这些作者确定，对于 sigma-2 受体和 5-HT2A 受体而言，在每种模型中，实际改变蛋白活性的化合物比例分别约为 50%和 20%。大于 5%的结果是非常罕见的。

在数以亿计的潜在组合中，使用 sigma-2 AlphaFold2 蛋白模型预测的药物-蛋白相互作用有 54% 通过一种结合的候选药物成功激活。sigma-2的物理模型也产生了类似的结果，成功率为51%。

Roth说，“如果没有加州大学旧金山分校、斯坦福大学、哈佛大学和南加州大学教堂山分校几位顶尖专家的合作，这项研究是不可能完成的。展望未来，我们将检验这些结果是否适用于其他治疗靶点和靶点类别。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jiankun Lyu et al. AlphaFold2 structures template ligand discovery. Science, 2024, doi:10.1126/science.adn6354.